La teoría de la barrera epitelial y sus enfermedades asociadas

danielevi — Thu, 27 Mar 2025 14:58:27 +0000

Artículo: Sun, Na et al. “The epithelial barrier theory and its associated diseases.” Allergy, 10.1111/all.16318. 7 Oct. 2024.

Palabras clave: Epidemiología, Barrera epitelial, Disfunción de la barrera epitelial, Inflamación, Disbiosis microbiana.

Resumen

A partir de la segunda mitad del siglo XX, el aumento de las enfermedades crónicas no infecciosas y sobre todo, el aumento de la prevalencia de las enfermedades alérgicas, han generado un interés sobre el conocimiento de los mecanismos inmunopatogénicos asociados a las mismas. A partir de los años 2000, se exploran los mecanismos inmunológicos que existen detrás de las enfermedades crónicas denominadas T2 (eccema atópico, asma, rinosinusitis crónica, alergia a alimentos…). La investigación, en este sentido, pone en el centro a la interacción de la barrera epitelial en diferentes órganos con sustancias potencialmente tóxicas derivadas de nuestra forma de vida, como pueden ser la contaminación ambiental, el ozono, el humo del tabaco, los microplásticos, desinfectantes…en lo que recientemente se ha denominado “Teoría de la barrera epitelial” de Akdis. Esta interacción, generaría una disrupción de la barrera epitelial en la que ciertos patógenos, alérgenos y/o contaminantes fueran capaces de producir una serie de citocinas al interaccionar con el epitelio, denominadas alarminas (linfopoyetina tímica estromal o TSLP, IL-33 e IL-25) que desencadenarían una respuesta dirigida por IL4/13 e IL5 y que definiría las diferentes enfermedades T2, donde la inmunidad innata y adaptativa, además de la disbiosis microbiana, participan en generar y perpetuar el ciclo inflamatorio de estas enfermedades.

Estas patologías incluyen la dermatitis atópica, la psoriasis, el asma, la rinitis alérgica, la esofagitis eosinofílica, la alergia alimentaria, el síndrome del intestino irritable, la alergia ocular y el ojo seco, así como otras tantas autoinmunes y autoinflamatorias, enfermedades de la piel, metabólicas, respiratorias, digestivas y neuropsiquiátricas.

Durante esta revisión se desgranan qué enfermedades se acogen a la teoría de la disfunción de la barrera epitelial y bajo qué evidencia científica se apoyan para asociarla a la misma.

Esta publicación resulta de gran interés, puesto que refleja cómo el conocimiento de los mecanismos inmunopatogénicos asociados a la disfunción de la barrera epitelial en cada una de las enfermedades reflejadas durante el artículo, pueden estar asociados a una mejoría en los métodos de diagnóstico de las mismas así como a la búsqueda de estrategias terapéuticas diversas y precisas para su tratamiento, además de generar preguntas de investigación que lleven a optimizar la vida de los pacientes que sufren dichas enfermedades.

Figura 1

Figura 2

Ismael García Moguel

FEA Alergología.

Coordinador de la Unidad Multidisciplinar de Alta complejidad de Asma grave y Ensayos clínicos en Asma del Hospital 12 de Octubre-Madrid.

Vicepresidente del comité de asma de la Sociedad Española de Alergología e Inmunología Clínica (SEAIC).

La TL1A es una alarmina epitelial que coopera con la IL-33 en el inicio de la inflamación alérgica de las vías respiratorias

danielevi — Thu, 30 Jan 2025 09:09:06 +0000

Artículo

Schmitt P, Duval A, Camus M, et al. TL1A is an epithelial alarmin that cooperates with IL-33 for initiation of allergic airway inflammation. J Exp Med. 2024 Jun 3;221(6):e20231236.

Palabras clave: Alarminas, Asma, Citoquinas, Inflamación, Inmunidad innata, Interleucina-33, Interleucina-9, Linfocitos.

Resumen

Antecedentes: En las células epiteliales, las citocinas mejor estudiadas en el contexto del asma son la IL-33, la linfopoyetina estromal tímica (TSLP) y la IL-25. Estas alarminas son producidas por las células epiteliales como respuesta a distintos aeroalérgenos, como los ácaros, Aspergillus fumigatus o el epitelio de gato (Fel d 1) principalmente; aunque también por estímulos irritantes o proinflamatorios.¹

Así, en el ámbito genético, los loci más replicados en los estudios obre genética del asma, son los de los genes relacionados con la IL-33 e IL1RL1, que codifican el receptor ST2 de la IL-33. Los pacientes con asma presentan un aumento de la IL-33, la cual se encuentra en las células epiteliales y en el lavado broncoalveolar (LBA), y que se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Los pacientes con asma eosinofílica presentan niveles aumentados de IL-33 y de expresión de ST2 en esputo o en sangre en comparación con los fenotipos no alérgico y no eosinofílico.

Además de la IL-33, se ha demostrado que otros mediadores como la TSLP, la IL-25, mediadores lipídicos, neuropéptidos y el ligando 1A similar a TNF (TLA1;; TNF-like ligand 1A por sus siglas en inglés, codificado por el gen TNFSF15), pueden inducir la expresión de IL-5 e IL-13 en las células innatas linfoides de tipo 2 (ILC2).

Metodología: En el trabajo realizado por Schmitt et al, los autores utilizan modelos múridos y humanos estableciendo mediante proteómica, citoquinas, la expresión de genes que determinan una respuesta alérgica e inmunohistoquímica, así como evaluación del lavado broncoalveolar antes y después de una exposición a un alérgeno que se relaciona con el asma grave, como es la Alternaria alternata.

Resultados: Schmitt et al, demuestran cómo el TLA1constituye una alarmina epitelial que se expresa en el epitelio alveolar tanto de modelos múridos como en humanos (sanos y con asma), contribuyendo de forma sinérgica junto a la IL-33 a modo de cofactor, en la inducción de células linfoides de tipo 2 (ILC2) con fenotipo IL-9 alto en el inicio de la inflamación alérgica de las vías aéreas. Esta activación motiva una importante liberación de IL-5, IL-9 e IL-13 por parte de las ILC2 pulmonares que, transitoriamente, adquieren un fenotipo ILC9. En comparación con las células ILC2 activadas exclusivamente por IL-33, las células ILC9 tienen una elevada capacidad de sobrevivir en un estado activado e iniciar la cascada alérgica dependiente de IL-5.

Es destacable que las ILC2s pulmonares también expresan cantidades elevadas del receptor de IL-9, por lo que son dianas terapéuticas de IL-9 a través de señalización paracrina o autocrina. Asimismo, las propias ILC2 pueden generar IL-9, la cual, a través de señalización autocrina, puede inducir la expresión de interleuquinas como la IL-5 e IL-13. Los autores tratan de evaluar los mecanismos implicados en el inicio de la inflamación alérgica, por lo que evalúan los cofactores de IL-33 que podrían actuar en lo más alto de la cascada inflamatoria: a nivel del epitelio.

Los autores realizan diferentes pruebas como múltiples y complejos análisis proteómicos a gran escala, microscopía intravital pulmonar y transferencia adoptiva de células ILC9, consiguiendo demostrar que un aumento de la expresión de IL-9 distingue a las ILC2 en estado de activación (productoras de múltiples citocinas), confiriéndoles una elevada capacidad para iniciar la inflamación alérgica de las vías respiratorias dependiente de IL-5. De manera similar a IL-33 y TSLP, la TL1A se expresa en las células basales de las vías respiratorias de pulmones humanos sanos y de pacientes asmáticos.

Por otra parte, los autores analizan el papel de la IL-33 endógena en la inducción de ILC2s con fenotipo IL-9 alto durante el inicio de la inflamación alérgica inducida por A. alternata. Una única exposición intramuscular de ratones no sensibilizados a una dosis baja (12,5 μg) de extracto de A. alternata, fue suficiente para el inicio de la inflamación alérgica de las vías respiratorias, objetivándose eosinofilia pulmonar a las 24 h después de la exposición.

Según este trabajo, la proteína IL-33 endógena se libera y activa a través de un mecanismo de dos pasos in vivo tras una única exposición a A. alternata: liberación inmediata de la proteína IL-33FL no escindida en los fluidos del LBA, seguida de una rápida escisión proteolítica en una forma madura más corta.

Conclusiones: En conjunto, los resultados de este trabajo indican que la TL1A es una citocina derivada del epitelio y constituye un cofactor importante de IL-33 en las vías respiratorias en la respuesta alérgica frente a la A. alternata.

Figura 1

Figura 2

Figura 3

Figura 4

Darío Antolín Amérigo
Unidad Multidisciplinar de Asma Grave de Excelencia.
Servicio de Alergia. Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid

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La teoría de la barrera epitelial y sus enfermedades asociadas

La TL1A es una alarmina epitelial que coopera con la IL-33 en el inicio de la inflamación alérgica de las vías respiratorias