Resumen de artículo – Epitelio+

Infecciones virales, disfunción epitelial y resistencia a corticosteroides en el asma: un puente entre los endotipos T1 y T2

p.blanco — Mon, 19 Jan 2026 08:40:22 +0000

Artículos: Type 1 Immune Responses Related to Viral Infection Influence Corticosteroid Response in Asthma

The Role of Viral Infections on Severe Asthma Exacerbations: Present and Future. Arch Bronconeumol

Las infecciones respiratorias virales constituyen el principal desencadenante de las exacerbaciones asmáticas, responsables de hasta el 80 % de los episodios en adultos. Más allá de su papel como factor precipitante, los virus respiratorios modulan de manera decisiva la fisiopatología del asma mediante la activación de respuestas inmunes tipo 1 (T1) y tipo 2 (T2), la alteración de la barrera epitelial bronquial y la inducción de un microambiente inflamatorio mixto que condiciona la respuesta terapéutica, especialmente frente a los corticosteroides.

La respuesta antiviral epitelial: un eslabón vulnerable en el asma

El epitelio respiratorio no es un mero elemento estructural, sino un componente inmunológicamente activo que orquesta la detección y la contención de los virus respiratorios mediante la producción de interferones tipo I y III (IFN-α, IFN-β, IFN-λ). En el asma, sin embargo, las células epiteliales presentan una disminución de la capacidad antiviral intrínseca, con una producción reducida de interferones y un aumento paralelo en la liberación de citocinas epiteliales denominadas alarminas (IL-25, IL-33, TSLP).

Estas alarminas inducen la activación de linfocitos Th2 y de células linfoides innatas tipo 2 (ILC2), generando una amplificación de la inflamación eosinofílica y de la hiperrespuesta bronquial. De forma simultánea, la alteración de las uniones intercelulares epiteliales favorece la penetración de alérgenos e irritantes, perpetuando un círculo vicioso de inflamación tipo 2 y vulnerabilidad a nuevas infecciones virales.

Interacción entre las vías T1 y T2: del paradigma dicotómico al continuo inflamatorio

El estudio de Fahy et al., basado en el programa longitudinal SARP-3, aporta evidencia molecular sobre la coexistencia y el solapamiento de las respuestas T1 y T2 en el asma. Mediante el análisis transcriptómico de esputo en 347 pacientes con asma (782 muestras), los autores definieron tres grandes endotipos inflamatorios:

T2-alto (35 %), caracterizado por la sobreexpresión de genes típicos de la vía Th2 (IL-4, IL-5, IL-13, IL1RL1, CCL26) y una clara eosinofilia del esputo.
T1-alto (22 %), dominado por la expresión de IFNG, STAT1, TBX21 y quimiocinas CXCL9-11, reflejando la activación de linfocitos CD8⁺ y de células NK.
T1/T2-alto combinado (8,5 %), en el que coexistían marcadores de ambas vías y que se asoció con mayor edad, peor función pulmonar (FEV₁ más reducido) y mayor uso de corticosteroides orales.

Este fenotipo «dual» mostró una mayor gravedad clínica y, de forma destacada, una marcada resistencia a la terapia corticoidea sistémica. Aunque la triamcinolona intramuscular suprimió eficazmente la expresión génica T2, la expresión T1 persistió con escasa modulación y la mejoría funcional (FEV₁) se observó tan solo en los sujetos T1-bajo/T2-alto. En presencia de la inflamación T1 concomitante, la clásica respuesta favorable de los T2-altos al tratamiento con esteroides se vio sustancialmente atenuada.

Evidencia de infección viral subclínica persistente

El hallazgo más innovador del estudio radica en la asociación entre la inflamación T1 y la detección viral persistente en la vía aérea inferior.
El análisis metagenómico de las muestras reveló la presencia de material genómico viral en el 24 % de los esputos asmáticos, incluso en fases estables de la enfermedad. Los virus identificados con más frecuencia fueron los rinovirus humanos (A, B y C) y el coronavirus, responsables en conjunto del 87 % de las detecciones.

Las muestras con alta carga viral presentaron una expresión 1,8 veces superior de genes T1 y una probabilidad 14 veces mayor de clasificarse como T1-altas. De forma relevante, los pacientes con fenotipo T1-alto y carga viral elevada mostraron FEV₁ significativamente más bajo que los T1-altos sin replicación viral detectable, lo que sugiere que la infección viral subclínica contribuye activamente a la inflamación T1 corticosteroide-resistente y a la pérdida funcional.

De la exacerbación viral al «asma viralmente modulado»

Ojanguren et al., ya anticipaban que la interacción entre los virus respiratorios y el epitelio bronquial constituye un eje patogénico clave, no solo en las exacerbaciones, sino también en la persistencia del asma grave.
El contacto viral induce un espectro de alteraciones:

Disrupción de la barrera epitelial, con pérdida de integridad de las uniones estrechas y mayor exposición a los antígenos inhalados.
Liberación de alarminas epiteliales (IL-25, IL-33, TSLP), que impulsan la diferenciación Th2 y la activación ILC2.
Inhibición relativa de la señal interferónica protectora, con descenso del IFN-β y del IFN-λ, y aumento de la replicación viral.
Reclutamiento de neutrófilos mediante IL-8 y liberación de NET (neutrophil extracellular traps), que incrementan la viscosidad del moco y la obstrucción bronquial.

Este entorno inflamatorio híbrido —eosinofílico y neutrofílico a la vez— describe con precisión el fenotipo T1/T2-mixto, caracterizado por una activación simultánea de las vías antivirales e inflamatorias tipo 2, y por una respuesta subóptima a los corticosteroides.

Implicaciones terapéuticas: restaurar la competencia antiviral y modular la inflamación dual

El manejo del asma grave asociado a infecciones virales debe considerar no solo la supresión de la inflamación T2, sino también la restauración de la inmunocompetencia antiviral del epitelio. En este sentido, los tratamientos biológicos emergen como moduladores duales con potencial efecto indirecto sobre la respuesta T1:

Omalizumab (anti-IgE): al bloquear el entrecruzamiento de IgE, restaura la función de las células dendríticas plasmocitoides y normaliza la producción de los IFN-α/β, favoreciendo la eliminación viral.
Mepolizumab y benralizumab (anti-IL-5/IL-5R): inhiben el SOCS-1, una molécula reguladora negativa de la señal Th1, con lo que se incrementa la expresión del IFN-γ y del CXCL10 en respuesta a la infección viral.
Dupilumab (anti-IL-4Rα): al bloquear simultáneamente las vías IL-4 e IL-13, reduce la quimiotaxis eosinofílica y la hiperplasia de células caliciformes, mejorando la función epitelial y reduciendo la obstrucción mucosa.
Tezepelumab (anti-TSLP): actúa de manera más proximal, inhibiendo la liberación de alarminas epiteliales y, por tanto, la activación de las ILC2 y los Th2 dependiente de virus.

Estos mecanismos sugieren que la eficacia clínica de los biológicos en la prevención de las exacerbaciones podría deberse, al menos, en parte, a su capacidad para restaurar la homeostasis epitelial y potenciar las defensas antivirales, más allá de la supresión clásica de la inflamación tipo 2.

Conclusiones

La integración de los hallazgos de Fahy et al. permite redefinir el asma no como una entidad estática, sino como un proceso inmuno-epitelial dinámico modulado por infecciones virales subclínicas.

La coexistencia de las inflamaciones T1 y T2 en un porcentaje relevante de pacientes, su variabilidad temporal y su impacto en la respuesta a corticosteroides plantean la necesidad de un nuevo marco de clasificación transcripcional y funcional del asma grave.

Restaurar la competencia antiviral epitelial, identificar la presencia de virus respiratorios persistentes mediante técnicas metagenómicas y monitorizar la expresión de firmas génicas T1/T2 podrían convertirse en elementos clave de la medicina de precisión en el asma del futuro.

Bibliografía

Fahy JV, Jackson ND, Sajuthi SP, Pruesse E, Moore CM, Everman JL et al. Type 1 Immune Responses Related to Viral Infection Influence Corticosteroid Response in Asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2025 Feb;211(2):194-204. doi: 10.1164/rccm.202402-0403OC. PMID: 39601762; PMCID: PMC11812531.
Ojanguren I, Satia I, Usmani OS. The Role of Viral Infections on Severe Asthma Exacerbations: Present and Future. Arch Bronconeumol. 2022 Sep;58(9):632-634. English, Spanish. doi: 10.1016/j.arbres.2021.10.007. Epub 2021 Nov 1. PMID: 35312483.

Figura 1

Figura 2

Dr. Íñigo Ojanguren Arranz
Jefe clínico de la Unidad de Asma
Servicio de Neumología
Hospital Universitari Vall d’Hebron

Tezepelumab puede restaurar la función pulmonar normal en pacientes con asma grave no controlada

p.blanco — Fri, 03 Oct 2025 11:14:09 +0000

Artículo: Tezepelumab can Restore Normal Lung Function in Patients with Severe, Uncontrolled Asthma: Pooled Results from the PATHWAY and NAVIGATOR Studies.

Resumen

Antecedentes

Tezepelumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe la actividad de la linfopoyetina estromal tímica (TSLP), implicada en la fisiopatología del asma y la inflamación tipo 2. Ensayos previos (PATHWAY y NAVIGATOR) demostraron su eficacia para mejorar la función pulmonar y reducir exacerbaciones en pacientes con asma grave no controlada. Este análisis post hoc evalúa la capacidad de tezepelumab para restaurar la función pulmonar normal en pacientes con función pulmonar basal alterada.

Metodología

Se realizó un análisis conjunto de los estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo PATHWAY y NAVIGATOR, en pacientes de 12-80 años con asma grave no controlada. Los participantes recibieron tezepelumab 210 mg o placebo cada 4 semanas durante 52 semanas. Se analizaron los cambios en FEV1 pre-broncodilatador (pre-BD) y la proporción de pacientes con función pulmonar normalizada a la semana 52, según biomarcadores inflamatorios y duración de la enfermedad.

Resultados

Un total de 1334 pacientes fueron incluidos. Tezepelumab mejoró el FEV1 pre-BD respecto a placebo tanto en pacientes con función pulmonar anormal (+0.14 L; IC95% 0.09–0.19) como normal (+0.13 L; IC95% 0.01–0.24) en la basal. La proporción que alcanzó función pulmonar normal a la semana 52 fue mayor con tezepelumab (17.2%) que con placebo (9.9%). Los pacientes con FeNO ≥25 ppb mostraron mayor normalización de la función pulmonar con tezepelumab (20.4% tezepelumab vs 13.7% placebo). Pacientes con eosinófilos ≥300 células/μL tuvieron mejor respuesta (24.0% con tezepelumab vs 12.3% con placebo lograron normalización de función pulmonar)

Conclusiones

Tezepelumab se asoció a una mejora y normalización de la función pulmonar en pacientes con asma grave, no controlada y alteración funcional, especialmente cuando el tratamiento se inicia en fases tempranas y en presencia de inflamación tipo 2 marcada. Se refuerza la relevancia de intervenciones precoces con terapias antiinflamatorias en este perfil de pacientes.

Figura 1

Figura 2

Figura 3

Figura 4

Figura 5

Manuel J. Rial Prado

Especialista en Alergología

Complexo Hospitalario Universitario de Ferrol. A Coruña

Señal de resonancia magnética T2W de la pared bronquial como nuevo biomarcador de imagen del asma grave

Laura Roig — Tue, 08 Jul 2025 10:33:13 +0000

Artículo: Bronchial wall T2w MRI signal as a new imaging biomarker of severe asthma

Palabras clave: Asma grave, MRI, biomarcador, inflamación, bronquios.

Resumen

Este estudio analiza el uso de la señal de intensidad en imágenes por resonancia magnética ponderadas en T2 (T2w-MRI) de la pared bronquial como biomarcador de inflamación en pacientes con asma grave. El asma grave, aunque representa un pequeño porcentaje de casos, tiene un alto coste económico, por lo que se buscan métodos no invasivos para su evaluación. El objetivo fue comparar la intensidad de señal T2w en la pared bronquial (BrWall_T2-MIS) entre pacientes con asma grave y no grave, y evaluar su relación con pruebas funcionales pulmonares, óxido nítrico exhalado y eosinófilos en sangre.

Se analizaron 30 pacientes (15 con asma grave y 15 no grave), emparejados por edad y sexo. A todos se les realizó resonancia magnética, tomografía computarizada y pruebas de función pulmonar. La intensidad de señal en T2 de la pared bronquial se midió con técnicas de segmentación semiautomáticas.

Los resultados mostraron que el valor de BrWall_T2-MIS fue significativamente mayor en los pacientes con asma grave. Además, se encontró una correlación inversa moderada entre BrWall_T2-MIS y los parámetros obstructivos de las pruebas pulmonares. En el grupo con asma grave, también hubo una correlación positiva con el recuento de eosinófilos en sangre. El BrWall_T2-MIS fue un predictor significativo de exacerbaciones frecuentes.

Conclusión: La intensidad de señal T2w en la pared bronquial puede diferenciar entre asma grave y no grave, correlacionándose con la obstrucción pulmonar e inflamación, y podría ser útil como biomarcador no invasivo y libre de radiación para el seguimiento de pacientes con asma grave.

Astrid Crespo Lessmann

Servicio de Neumología y Alergia

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

Circuitos transcripcionales distintos entre células epiteliales e inmunidad innata subyacen a la hiperreactividad de las vías respiratorias en el asma

Laura Roig — Tue, 08 Jul 2025 10:32:08 +0000

Artículo: Distinct Epithelial-Innate Immune Cell Transcriptional Circuits Underlie Airway Hyperresponsiveness in Asthma

Murphy RC, Lai Y, Liu M, et al. Distinct Epithelial-Innate Immune Cell Transcriptional Circuits Underlie Airway Hyperresponsiveness in Asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2023 Jun 15;207(12):1565-1575

Palabras clave: Asma, hiperreactividad bronquial, mastocito, eosinófilo, células epiteliales, vías respiratorias.

Resumen

Antecedentes: La hiperreactividad bronquial indirecta (AHR) es una de las características específicas del asma. En el asma se ha descrito la existencia de infiltración de mastocitos (MCs) y eosinófilos (EOS) en el epitelio de las vías respiratorias.

Objetivo: Identificar diferencias en la expresión génica en cepillados epiteliales obtenidos de una cohorte de individuos con asma con y sin AHR indirecta en forma de broncoconstricción inducida por el ejercicio (BIE).

Métodos: La población de estudio incluyó individuos asmáticos con y sin prueba positiva de BIE. Se secuenció el ARN (RNA-seq) en cepillados epiteliales en asmáticos con BIE (n = 11) y sin BIE (n = 9). Los genes diferencialmente expresados (DEGs) entre ambos grupos, se correlacionaron con mediciones fisiológicas, marcadores en esputo y morfometría de las vías respiratorias. Mediante cocultivos celulares, se estudiaron los efectos de células epiteliales de las vías respiratorias (AECs) y citocinas derivadas del epitelio sobre los MCs y EOS.

Resultados: Se identificaron 120 DEGs entre los individuos con y sin BIE. En estos últimos, se observó una mayor expresión de genes inflamatorios T2 clásicos (CLCA1, POSTN, SERPINB2, NOS2) y genes relacionados con mastocitos (KIT, CPA3, TPSAB1, TPSG1, SIGLEC6). Mediante análisis de redes regulatorias, se identificaron la IL-33, IL-18 e IFN-γ como mediadores clave en la inflamación de las vías respiratorias en el asma con BIE.

Los cultivos ex vivo demostraron que las AECs promueven en los MCs una inflamación tipo 2 (T2) y potencian la expresión de genes T2 inducida por IL-33. En cuanto a la respuesta de los EOS, se vio un aumento en la expresión de IFN-γ e IL13 en respuesta a IL-18, IL-33 y al cocultivo con AECs.

Conclusiones: Las interacciones entre AECs , MCs y EOS están estrechamente relacionadas con la AHR indirecta. Los modelos ex vivo sugieren que la regulación epitelio-dependiente de estas células innatas, puede ser clave en la AHR indirecta y en la modulación de la inflamación T2 y no-T2 en el asma. Estos mecanismos pueden contribuir a la resistencia parcial a los corticosteroides en la inflamación de las vías respiratorias.

Victoria del Pozo
Dept. Inmunoalergia IIS-Fundación Jiménez Díaz, Universidad Autónoma de Madrid (IIS-FJD, UAM), Madrid.
Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER) de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), Madrid

Nuevos conocimientos sobre los mecanismos de la enfermedad respiratoria exacerbada por la aspirina

Laura Roig — Wed, 04 Jun 2025 07:12:15 +0000

Artículo: New insights into the mechanisms of aspirin-exacerbated respiratory disease

Palabras clave: Asma; Biológicos; EREA (enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina); Linfopoyetina estromal tímica (TSLP); Inflamación tipo 2; Prostaglandina E2; Rinosinusitis crónica con poliposis nasosinusal.

Resumen

Situación actual: La enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina y resto de AINE (EREA) es un endotipo caracterizado clínicamente por: asma, rinosinusitis crónica con poliposis nasosinusal y reacciones respiratorias a la aspirina y otros inhibidores de la ciclooxigenasa-1 (COX-1) Se trata de una afección compleja, a menudo grave y difícil de tratar, lo que la convierte en un desafío clínico tanto para el diagnóstico como para su manejo terapéutico. En los últimos años ha habido varios avances en la comprensión de la inflamación subyacente de la enfermedad. Estos avances han ido acompañados de la aparición de opciones de tratamiento dirigido para los pacientes con EREA.

Objetivo de la revisión: La presente revisión, a cargo de la Dra. Tanya Laidlaw (Department of Medicine, the Division of Allergy and Clinical Immunology, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA), analiza los descubrimientos recientes en la inmunopatogénesis de la EREA, y explora nuevas estrategias terapéuticas que podrían mejorar el pronóstico de los pacientes.

Hallazgos recientes: Los avances en el campo de la inmunología y la genómica han permitido una caracterización más detallada de los mecanismos que impulsan la inflamación crónica en la EREA. Estudios recientes, incluyendo ensayos clínicos de terapias biológicas dirigidas, han proporcionado evidencia clara de que la inflamación respiratoria en la EREA es el resultado de una combinación de factores locales en los tejidos afectados.

Uno de los hallazgos más relevantes ha sido la identificación de alteraciones en las poblaciones de células efectoras del sistema inmunológico. Se ha observado una acumulación excesiva y activación anómala de mastocitos y células plasmáticas en los pólipos nasales de los pacientes con EREA. Esta disfunción celular contribuye a una respuesta inflamatoria exacerbada, agravada por una alteración significativa en la barrera epitelial de las vías respiratorias, lo que facilita la infiltración de células inflamatorias y la perpetuación del daño tisular. Se ha demostrado la implicación inequívoca en la patogénesis de la EREA de las alarminas IL-33 y TSLP, como también de otros mediadores de inflamación innata y disrupción epitelial, como la IL-6 y la oncostatina M, producidas localmente en los pólipos nasales.
Además, se ha identificado un perfil inflamatorio caracterizado por niveles elevados de citocinas inflamatorias de tipo 2 (T2), como la interleucina 4 (IL-4), la interleucina 5 (IL-5) y la interleucina 13 (IL-13), que desempeñan un papel crucial en la inflamación eosinofílica marcada, otra característica histo y fisiopatológica de la EREA.

Otro aspecto ya clásico de la EREA, pero incompletamente dilucidado, es el desequilibrio en la producción de mediadores lipídicos. Se ha documentado una sobreproducción de leucotrienos cisteinílicos, potentes mediadores proinflamatorios que contribuyen al broncoespasmo y a la inflamación de las vías respiratorias. Al mismo tiempo, hay una producción insuficiente de prostaglandina E₂ (PGE₂), un mediador lipídico con propiedades broncodilatadoras y antiinflamatorias. Varios biológicos han demostrado revertir en mayor o menor medida este desequilibrio.
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Conclusiones y perspectivas futuras: La creciente comprensión de la inmunopatogénesis de la EREA ha permitido el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a los mediadores clave de la enfermedad. Actualmente, se están explorando diversas opciones de tratamiento, incluidas terapias biológicas específicas, como los anticuerpos monoclonales dirigidos contra IgE, IL-4, IL-13, IL-5 y TSLP. Los resultados apuntan hasta la fecha hacía dupilumab (anti-IL-4/13) y tezepelumab (anti-TSLP) como mejores opciones terapéuticas en este endotipo.

A pesar de estos avances, aún existen preguntas sin resolver sobre la patogénesis de la EREA y su variabilidad entre los pacientes. Sigue siendo una enfermedad compleja que requiere un enfoque multidisciplinario para su manejo óptimo. Se requieren más estudios para comprender mejor los mecanismos moleculares subyacentes y desarrollar terapias personalizadas, que induzcan finalmente la remisión.

Review

Puntos Clave

Bibliografía Adicional

Irina Bobolea

MD, PhD

Servicio de Alergología/ Unidad de Asma Grave, Hospital Clínic Barcelona. FCRB/IdiBAPS. Universidad de Barcelona. CIBERES.

La teoría de la barrera epitelial y sus enfermedades asociadas

danielevi — Thu, 27 Mar 2025 14:58:27 +0000

Artículo: Sun, Na et al. “The epithelial barrier theory and its associated diseases.” Allergy, 10.1111/all.16318. 7 Oct. 2024.

Palabras clave: Epidemiología, Barrera epitelial, Disfunción de la barrera epitelial, Inflamación, Disbiosis microbiana.

Resumen

A partir de la segunda mitad del siglo XX, el aumento de las enfermedades crónicas no infecciosas y sobre todo, el aumento de la prevalencia de las enfermedades alérgicas, han generado un interés sobre el conocimiento de los mecanismos inmunopatogénicos asociados a las mismas. A partir de los años 2000, se exploran los mecanismos inmunológicos que existen detrás de las enfermedades crónicas denominadas T2 (eccema atópico, asma, rinosinusitis crónica, alergia a alimentos…). La investigación, en este sentido, pone en el centro a la interacción de la barrera epitelial en diferentes órganos con sustancias potencialmente tóxicas derivadas de nuestra forma de vida, como pueden ser la contaminación ambiental, el ozono, el humo del tabaco, los microplásticos, desinfectantes…en lo que recientemente se ha denominado “Teoría de la barrera epitelial” de Akdis. Esta interacción, generaría una disrupción de la barrera epitelial en la que ciertos patógenos, alérgenos y/o contaminantes fueran capaces de producir una serie de citocinas al interaccionar con el epitelio, denominadas alarminas (linfopoyetina tímica estromal o TSLP, IL-33 e IL-25) que desencadenarían una respuesta dirigida por IL4/13 e IL5 y que definiría las diferentes enfermedades T2, donde la inmunidad innata y adaptativa, además de la disbiosis microbiana, participan en generar y perpetuar el ciclo inflamatorio de estas enfermedades.

Estas patologías incluyen la dermatitis atópica, la psoriasis, el asma, la rinitis alérgica, la esofagitis eosinofílica, la alergia alimentaria, el síndrome del intestino irritable, la alergia ocular y el ojo seco, así como otras tantas autoinmunes y autoinflamatorias, enfermedades de la piel, metabólicas, respiratorias, digestivas y neuropsiquiátricas.

Durante esta revisión se desgranan qué enfermedades se acogen a la teoría de la disfunción de la barrera epitelial y bajo qué evidencia científica se apoyan para asociarla a la misma.

Esta publicación resulta de gran interés, puesto que refleja cómo el conocimiento de los mecanismos inmunopatogénicos asociados a la disfunción de la barrera epitelial en cada una de las enfermedades reflejadas durante el artículo, pueden estar asociados a una mejoría en los métodos de diagnóstico de las mismas así como a la búsqueda de estrategias terapéuticas diversas y precisas para su tratamiento, además de generar preguntas de investigación que lleven a optimizar la vida de los pacientes que sufren dichas enfermedades.

Figura 1

Figura 2

Ismael García Moguel

FEA Alergología.

Coordinador de la Unidad Multidisciplinar de Alta complejidad de Asma grave y Ensayos clínicos en Asma del Hospital 12 de Octubre-Madrid.

Vicepresidente del comité de asma de la Sociedad Española de Alergología e Inmunología Clínica (SEAIC).

La TL1A es una alarmina epitelial que coopera con la IL-33 en el inicio de la inflamación alérgica de las vías respiratorias

danielevi — Thu, 30 Jan 2025 09:09:06 +0000

Artículo

Schmitt P, Duval A, Camus M, et al. TL1A is an epithelial alarmin that cooperates with IL-33 for initiation of allergic airway inflammation. J Exp Med. 2024 Jun 3;221(6):e20231236.

Palabras clave: Alarminas, Asma, Citoquinas, Inflamación, Inmunidad innata, Interleucina-33, Interleucina-9, Linfocitos.

Resumen

Antecedentes: En las células epiteliales, las citocinas mejor estudiadas en el contexto del asma son la IL-33, la linfopoyetina estromal tímica (TSLP) y la IL-25. Estas alarminas son producidas por las células epiteliales como respuesta a distintos aeroalérgenos, como los ácaros, Aspergillus fumigatus o el epitelio de gato (Fel d 1) principalmente; aunque también por estímulos irritantes o proinflamatorios.¹

Así, en el ámbito genético, los loci más replicados en los estudios obre genética del asma, son los de los genes relacionados con la IL-33 e IL1RL1, que codifican el receptor ST2 de la IL-33. Los pacientes con asma presentan un aumento de la IL-33, la cual se encuentra en las células epiteliales y en el lavado broncoalveolar (LBA), y que se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Los pacientes con asma eosinofílica presentan niveles aumentados de IL-33 y de expresión de ST2 en esputo o en sangre en comparación con los fenotipos no alérgico y no eosinofílico.

Además de la IL-33, se ha demostrado que otros mediadores como la TSLP, la IL-25, mediadores lipídicos, neuropéptidos y el ligando 1A similar a TNF (TLA1;; TNF-like ligand 1A por sus siglas en inglés, codificado por el gen TNFSF15), pueden inducir la expresión de IL-5 e IL-13 en las células innatas linfoides de tipo 2 (ILC2).

Metodología: En el trabajo realizado por Schmitt et al, los autores utilizan modelos múridos y humanos estableciendo mediante proteómica, citoquinas, la expresión de genes que determinan una respuesta alérgica e inmunohistoquímica, así como evaluación del lavado broncoalveolar antes y después de una exposición a un alérgeno que se relaciona con el asma grave, como es la Alternaria alternata.

Resultados: Schmitt et al, demuestran cómo el TLA1constituye una alarmina epitelial que se expresa en el epitelio alveolar tanto de modelos múridos como en humanos (sanos y con asma), contribuyendo de forma sinérgica junto a la IL-33 a modo de cofactor, en la inducción de células linfoides de tipo 2 (ILC2) con fenotipo IL-9 alto en el inicio de la inflamación alérgica de las vías aéreas. Esta activación motiva una importante liberación de IL-5, IL-9 e IL-13 por parte de las ILC2 pulmonares que, transitoriamente, adquieren un fenotipo ILC9. En comparación con las células ILC2 activadas exclusivamente por IL-33, las células ILC9 tienen una elevada capacidad de sobrevivir en un estado activado e iniciar la cascada alérgica dependiente de IL-5.

Es destacable que las ILC2s pulmonares también expresan cantidades elevadas del receptor de IL-9, por lo que son dianas terapéuticas de IL-9 a través de señalización paracrina o autocrina. Asimismo, las propias ILC2 pueden generar IL-9, la cual, a través de señalización autocrina, puede inducir la expresión de interleuquinas como la IL-5 e IL-13. Los autores tratan de evaluar los mecanismos implicados en el inicio de la inflamación alérgica, por lo que evalúan los cofactores de IL-33 que podrían actuar en lo más alto de la cascada inflamatoria: a nivel del epitelio.

Los autores realizan diferentes pruebas como múltiples y complejos análisis proteómicos a gran escala, microscopía intravital pulmonar y transferencia adoptiva de células ILC9, consiguiendo demostrar que un aumento de la expresión de IL-9 distingue a las ILC2 en estado de activación (productoras de múltiples citocinas), confiriéndoles una elevada capacidad para iniciar la inflamación alérgica de las vías respiratorias dependiente de IL-5. De manera similar a IL-33 y TSLP, la TL1A se expresa en las células basales de las vías respiratorias de pulmones humanos sanos y de pacientes asmáticos.

Por otra parte, los autores analizan el papel de la IL-33 endógena en la inducción de ILC2s con fenotipo IL-9 alto durante el inicio de la inflamación alérgica inducida por A. alternata. Una única exposición intramuscular de ratones no sensibilizados a una dosis baja (12,5 μg) de extracto de A. alternata, fue suficiente para el inicio de la inflamación alérgica de las vías respiratorias, objetivándose eosinofilia pulmonar a las 24 h después de la exposición.

Según este trabajo, la proteína IL-33 endógena se libera y activa a través de un mecanismo de dos pasos in vivo tras una única exposición a A. alternata: liberación inmediata de la proteína IL-33FL no escindida en los fluidos del LBA, seguida de una rápida escisión proteolítica en una forma madura más corta.

Conclusiones: En conjunto, los resultados de este trabajo indican que la TL1A es una citocina derivada del epitelio y constituye un cofactor importante de IL-33 en las vías respiratorias en la respuesta alérgica frente a la A. alternata.

Figura 1

Figura 2

Figura 3

Figura 4

Darío Antolín Amérigo
Unidad Multidisciplinar de Asma Grave de Excelencia.
Servicio de Alergia. Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid

Papel TSLP como posible biomarcador de remisión en asma

p.blanco — Mon, 24 Jun 2024 14:19:26 +0000

Artículo

Ko HK, Cheng SL, Lin CH, et al. Blood tryptase and thymic stromal lymphopoietin levels predict the risk of exacerbation in severe asthma. Sci Rep 2021;11(1):8425. (In eng).

Palabras clave: Asma grave, Exacerbaciones, TSLP, Triptasa.

Resumen

Antecedentes: El asma grave es una enfermedad crónica en la que, a pesar de recibir múltiples tratamientos, los pacientes pueden sufrir exacerbaciones con frecuencia que provocaran una disminución de la función pulmonar y un empeoramiento de la calidad de vida. El objetivo de este estudio fue identificar factores independientes que puedan predecir el riesgo de exacerbaciones futuras en pacientes con asma grave.

Metodología: Se trata de un estudio observacional prospectivo multicéntrico en el que se incluyeron 132 pacientes de 20 a 75 años, con un diagnóstico de asma grave. Los pacientes fueron divididos en dos grupos: aquellos que experimentaron exacerbaciones (n = 52) y aquellos que no (n = 80) durante un seguimiento de un año. Se recopilaron datos demográficos, clínicos y de laboratorio, incluyendo recuentos de eosinófilos en sangre, niveles de triptasa y TSLP (linfopoyetina estromal tímica). Se realizaron análisis estadísticos para identificar factores predictivos de exacerbaciones, utilizando modelos de regresión logística ajustados y curvas ROC para determinar los valores de corte óptimos.

Resultados: Varios factores estaban asociados de manera independiente con el riesgo de exacerbaciones futuras. Un historial previo de exacerbaciones tuvo una odds ratio ajustada (aOR) de 3,27, mientras que unos niveles de TSLP (≥25 pg/ml) mostró un aOR de 8,67. Los niveles de triptasa en suero (≤1448 pg/ml) y un recuento de eosinófilos en sangre de (>291 células/μl) también fueron predictores significativos, con aOR de 2,53 y 6,04 respectivamente. Además, se observó que los niveles de TSLP podrían desempeñar un papel patogénico en diferentes fenotipos de asma y que tanto TSLP como triptasa podrían estar implicados en la resistencia a los corticosteroides.

Conclusiones: Un enfoque más personalizado en el tratamiento del asma, basado en estos biomarcadores (niveles de eosinófilos, triptasa y TSLP), podría mejorar el manejo de la enfermedad y reducir la frecuencia de exacerbaciones. La identificación de estos factores también abre nuevas vías para la investigación sobre la fisiopatología del asma y su tratamiento, especialmente en el contexto de la resistencia a los corticosteroides.

Figura 1

Tabla 1

Agustín Sojo González
Servicio de Neumología. Unidad Multidisciplinar de Asma.
Complejo Hospitalario Universitario de Cáceres.